Il carcinoma della tiroide è una tumefazione o un nodulo che compare nell’ambito della ghiandola tiroide.
Il nodulo può essere isolato (unico) in una ghiandola di normali dimensioni o presente in un gozzo uni o multinodulare. In genere è più frequente come nodulo unico.
Il carcinoma della tiroide è rappresentato nella maggioranza dei casi dal carcinoma differenziato tiroideo (papillare o follicolare), anche se la prevalenza istologica è del carcinoma papillare della tiroide con tutte le sua varianti, mentre più rari sono il carcinoma midollare ed il carcinoma indifferenziato o anaplastico della tiroide.
Il tumore della tiroide è il tumore endocrino più comune. Ogni anno sono diagnosticati più di 298.000 nuovi casi di tumore della tiroide nel mondo e circa 4.000 persone muoiono per questa patologia. Mentre la maggioranza dei tumori tiroidei differenziati è ben trattabile il tumore della tiroide non iodocaptante è più difficile da curare ed è associato a tassi di sopravvivenza più bassi.
Il carcinoma differenziato della tiroide, tuttavia, non è particolarmente frequente, interessando solamente uno su 25.000 persone in Europa (anche se negli ultimi anni è sicuramente in aumento) ed ha una maggiore incidenza nel sesso femminile rispetto a quello maschile (rapporto 3:1).
Oggi il carcinoma differenziato della tiroide rappresenta il secondo tumore più frequente nella donna dopo il carcinoma della mammella e rappresenta il 94% di tutti i carcinomi della tiroide.
Il carcinoma differenziato della tiroide è asintomatico dato che nella grande maggioranza dei casi la funzione tiroidea appare nella norma. Raramente può manifestarsi come primo evento una linfoadenopatia in relazione all’interessamento dei linfonodi laterocervicali o sopraclaveari. Diventa particolarmente importante quindi la prevenzione, in particolare la esecuzione di una ecografia tiroidea, in particolare nei figli di pazienti con tireopatie e la palpazione del collo del paziente.
Cause del carcinoma tiroideo
Una prima causa è la zona di provenienza (le aree a carenza iodica rappresentano una causa di gozzo e la comparsa di nodulo tiroideo è più frequente rispetto alle aree a normale apporto iodico). Un’altra causa accertata è la pregressa irradiazione sul collo in età pediatrica per patologie benigne (angiomi, tonsilliti recidivanti, acne, iperplasia timica, ecc). Altre cause possono essere la familiarità e/o la genetica (solo in casi rari di carcinoma midollare). Nella maggioranza dei casi la causa è sconosciuta.
Come può essere scoperto il carcinoma tiroideo?
Spesso è lo stesso paziente ad accorgersi di una tumefazione nella regione del collo. Tuttavia molti dei noduli hanno dimensioni talmente piccole da non essere scoperti dal paziente o dal medico all’esame obiettivo del collo ma richiedono l’intervento di strumentazione adeguata (ecografia).
Appena scoperto un nodulo tiroideo si consiglia di eseguire una visita specialistica a cui generalmente segue un prelievo di sangue per la misurazione degli ormoni tiroidei liberi (FT4), dell’ormone ipofisario tireotropo (TSH), degli anticorpi antitireoglobulina e
antitireoperossidasi (AbTg e AbTPO), della calcitonina (Ct).
Successivamente si prosegue con lo studio ecografico della regione del collo (tiroidea e logge laterocervicali). Spesso il reperto ecografico può essere già suggestivo di nodulo sospetto per la presenza di microcalcificazioni “a spruzzo” o per un alone incompleto o per un aumento della vascolarizzazione intranodulare. Anche la ecografia con color doppler diventa fondamentale per la valutazione della circolazione del sangue nel nodulo o intorno al nodulo tiroideo.
L’esame che consente di poter effettuare la diagnosi preoperatoria è l’agoaspirazione tiroidea con ago sottile (FNAB) con l’esame citologico su agoaspirato del nodulo tiroideo (Tir4 o Tir5) con una percentuale di affidabilità di circa il 90%. Rimane un forte sospetto con una risposta citologica TirB (nodulo follicolare ad alto rischio) in cui la presenza di un carcinoma differenziato alla istologia è di circa il 25-30%.
Anche la genetica molecolare sulla citologia tiroidea appare essere rilevante in quanto una modificazione del gene BRAf o un riarrangiamento del gene RET/PTC possono indicare una maggiore aggressività del carcinoma differenziato.
Approccio chirurgico
Una volta posta la diagnosi di carcinoma tiroideo mediante l’agoaspirazione tiroidea la procedura è la tiroidectomia totale o subtotale a cui segue la terapia con ormone tiroideo sintetico (l-tiroxina) che consente di mantenere basso il livello di TSH circolante che rappresenta un fattore di crescita sulle cellule tumorali (terapia soppressiva la secrezione del TSH).
Istologia
Il carcinoma della tiroide è rappresentato dai seguenti tipi istologici:
- il carcinoma papillare (che include le forme miste papillari e follicolari) e che rappresenta circa il 90-95% dei carcinomi tiroidei
- il carcinoma follicolare (5-10%)
- il carcinoma midollare (3-5%)
- il carcinoma indifferenziato o anaplastico (1-3%)
- una miscellanea di tumori, comprendenti il linfoma, il fibrosarcoma, il carcinoma squamoso, l’emoangiotelioma, il teratoma e le metastasi di altri carcinomi.
Il più frequente è il carcinoma papillare della tiroide che, insieme al carcinoma follicolare, rappresentano le forme ben differenziate.
Terapia radiometabolica con 131I e misurazione della Tg
In caso di carcinoma differenziato della tiroide, alla terapia chirurgica di tiroidectomia totale segue la terapia radiometabolica con 131I che consente la distruzione (irradiazione) dei tessuti tiroidei residui presenti nella loggia tiroidea successivamente all’intervento chirurgico (ablazione). La misurazione della tireoglobulina (Tg) circolante (e degli Ab anti tireoglobulina) rappresenta l’espressione della presenza di cellule tiroidee (sia localmente sia eventualmente a distanza) e quindi è il marker del carcinoma differenziato della tiroide.
Questa terapia può essere eseguita sia in condizioni di sospensione della terapia con ormone tiroideo sintetico (l-tiroxina) e quindi in condizioni di ipotiroidismo, oppure più recentemente senza la sospensione della terapia sostitutiva con l-tiroxina, ma dopo stimolazione con TSH ricombinante umano. Quest’ultima metodica consente di evitare i sintomi legati all’ipotiroidismo quali la depressione, la cute secca, la difficoltà alla concentrazione, l’incremento ponderale per la imbibizione dei tessuti e la ritenzione idrica, la costipazione, il senso di freddo e l’astenia profonda. D’altronde la condizione di TSH serico elevata è necessaria per la stimolazione delle cellule tiroidee sia per la produzione della Tg, che per la capacità di concentrare lo iodio. Le percentuali di ablazione e quindi di remissione della malattia oscillano fra il 90 e il 98% a seconda delle casistiche pubblicate in letteratura.
Alla terapia radiometabolica segue la scintigrafia totale corporea post terapia che consente di visualizzare le sedi di concentrazione dello iodio radioattivo, permettendo di “mappare” la distribuzione delle cellule tiroidee nel corpo intero.
La presenza di lesioni secondarie in sede laterocervicale non sembra modificare la prognosi dei pazienti mentre le varianti del carcinoma differenziato (in particolare la variante a cellule alte) sembra attualmente la più aggressiva e la più resistente ala terapia radiometabolica con 131-I. La recente evidenza di modificazioni di alcuni geni (BRAf e RET/PTC) sembra influenzare l’andamento del carcinoma differenziato verso una risoluzione più lenta e in genere si associa ad una percentuale maggiore di recidive locali.
Circa il 10-15% dei pazienti necessita di un’ulteriore dose di radioiodio per completare la ablazione dei residui tiroidei, mentre in una piccola percentuale di pazienti può essere presente un’attività in regione polmonare (metastasi polmonari) di tipo miliariforme (o diffusa) o nummulare mentre ancora più rara è la manifestazioni di lesioni secondarie in regione ossea o in altri organi.
Nuove prospettive terapeutiche
Una piccola percentuale di pazienti (10-12%) con carcinoma differenziato della tiroide possono diventare incapaci di captare lo iodio (scintigrafia totale corporea post terapia negativa per la presenza di tessuto iodocaptante). In questi pazienti l’unico dato che rimane per valutare lo stato di malattia è la Tg circolante.
In caso di evidenza di metastasi a distanza in progressione (alla TAC) e di incremento dei valori della Tg circolante possono essere utilizzati nuovi farmaci. Negli studi di preclinica il Sorafenib ha dimostrato di inibire un gruppo di chinasi coinvolte sia nei processi di proliferazione cellulare (crescita del tumore) che della angiogenesi (afflusso di sangue al tumore).
Queste chinasi includono: RAF-kinasi, RET, VEGFR-1, VEGFR-2 ecc. Il farmaco è stato approvato della EMA nel marzo 2014.
L’altro farmaco (designato orfano nel 2013) è Lenvatinib che un è un inibitore della tirosinochinasi orale, in grado di inibire simultaneamente l’attività di diverse molecole, come i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR), RET, KIT e i recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR). In particolare Lenvatinib è il primo inibitore multichinasico capace di inibire contemporaneamente i recettori FGFR 1-4 e VEGFR 1-3.
Terapia soppressiva/sostitutiva con l-tiroxina
Una volta eseguita la terapia radiometabolica con 131-I viene continuata la terapia con ormone tiroideo sintetico a dosi soppressive la secrezione del TSH.
Vengono nel tempo eseguiti controlli periodici della funzione tiroidea, del TSH, della Tg circolante, degli anticorpi antiTg, della ecografia della regione del collo.
In caso di presenza di valore indosabile della Tg in terapia entro 12 mesi dalla terapia radiometabolica con 131-I viene programmato il test della Tg con TSH umano ricombinante (nei casi di pazienti con AbTg negativi) e associato a scintigrafia totale corporea diagnostica nei pazienti con AbTg positivi (quindi con valore della Tg circolante non valutabile) ed infine un controllo clinico. Nel caso in cui il valore della Tg circolante dopo la stimolazione con TSH umano ricombinante sia superiore a 2 ng/dl è consigliato ripetere un trattamento radiometabolica ad alte attività.
Al momento della remissione della malattia (valori di Tg circolante indosabili sia in soppressione di terapia che dopo stimolazione con TSH umano ricombinate (o inferiori a 2 ng/dl) la terapia da soppressiva viene modificata in sostitutiva in modo che sia la funzione tiroidea che il valore del TSH possa rientrare nella norma.
La qualità della vita del paziente affetto da carcinoma differenziato della tiroide non viene assolutamente alterata e la quantità di vita non modificata, considerando che la sopravvivenza a distanza di 35 anni è di circa il 98%. I rari casi di decesso per carcinoma della tiroide avvengono in genere nei pazienti affetti da carcinoma indifferenziato della tiroide (o nei casi di differenziazione di un carcinoma inizialmente differenziato (10%)) o nei casi di carcinoma midollare della tiroide con metastasi a distanza (sopravvivenza a 5 anni del 30%).